《JACS》报道我校在真菌脑膜炎治疗领域的最新成果
发布人: 网站管理员 发布时间: 2023-11-23 作者: 访问次数: 228

近日,我校材料科学与工程学院刘润辉教授课题组在真菌脑膜炎治疗领域取得了新进展。真菌脑膜炎由于血脑屏障(BBB)的阻碍导致药物难以发挥疗效,设计兼具高效抗真菌活性和血脑屏障穿透性能的抗真菌化合物具有重要意义。刘润辉教授等研究人员通过模拟细胞穿透肽多聚精氨酸的策略设计合成了侧链胍基的聚噁唑啉分子,得到的抗真菌活性优于大多数临床抗真菌药物,且兼具高效的血脑屏障穿透性能,并在真菌系统感染和真菌性脑膜炎中表现出良好的治疗效果,为脑膜炎治疗药物的研究提供了新思路。该成果以“Peptide-Mimicking Poly(2-oxazoline)s Possessing Potent Antifungal Activity and BBB Penetrating Property to Treat Invasive Infections and Meningitis”为题发表在Journal of the American Chemical Society (DOI:10.1021/jacs.3c09240)。本研究入选JACS spotlight,被作为近期亮点研究报道评述(Spotlights on Recent JACS Publications, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 46, 25031–25032)。

中枢神经系统的侵袭性真菌感染通常与难以接受的高死亡率相关,每年约有22万隐球菌脑膜炎病例,18万多人死亡。然而,大多数抗真菌药物穿透血脑屏障(BBB)的能力较差,治疗脑膜炎的疗效不佳。目前解决侵袭性真菌感染和脑膜炎的挑战主要在于两个方面:发现高效、低毒且不易产生耐药性的化合物;同时提高化合物对血脑屏障的穿透能力。尽管付出了巨大的努力来研究高效、低毒的抗真菌化合物,但进展缓慢。此外,已经探索了许多方法来打破血脑屏障的限制,其中细胞穿透肽(CPPs)修饰被认为是一种有前途的方法,但由于偶联反应的复杂性、偶联物纯化困难以及抗真菌效力的降低,导致该策略在脑膜炎治疗应用上受到了阻碍。因此,迫切需要有效的抗真菌化合物设计策略,以满足高效抗真菌活性、高选择性和穿透血脑屏障的多方面需求。刘润辉教授课题组在前期研究中发现了模拟CPPs聚精氨酸可获得高效抗真菌聚合物(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200778)。考虑到CPPs可以用于脑部递送,本研究进一步探索CPPs模拟策略,通过引入高密度胍基和调节间隔臂结构来改善聚合物的抗真菌性能和对血脑屏障的穿透性,解决真菌脑膜炎治疗中的长期挑战。最优聚合物在体内外均表现出高效的抗真菌活性和血脑屏障穿透效率,实现了对包括脑膜炎在内的多种耐药真菌感染的治疗效果,为研究脑部治疗药物提供了新思路。

 


我校博士研究生江伟男是论文的第一作者,刘润辉教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委等基金的资助。

论文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09240